2020年迄今為止，已經(jīng)有復星凱特和藥明巨諾兩家企業(yè)的產(chǎn)品申請NDA并獲受理；傳奇生物、永泰生物和藥明巨諾三家企業(yè)先后申請上市，其中永泰生物和傳奇生物已經(jīng)分別成功登陸港股和納斯達克；另外美國FDA也再一次通過快速通道批準了第三款CAR-T細胞治療產(chǎn)品上市。

自2017年諾華的Kymriah和KITE的Yescarta兩款CAR-T產(chǎn)品接連上市之后，雖然國內(nèi)細胞治療行業(yè)在一級市場上的熱度持續(xù)攀升，但是在產(chǎn)品審批方面，卻少有斬獲。蟄伏三年的產(chǎn)業(yè)，在2020年，終于到了爆發(fā)的時機。

如今我們以藥明巨諾申請港交所上市為引，再次審視三家申報上市的中國細胞治療企業(yè)，看看產(chǎn)業(yè)的風向朝哪？看看商業(yè)化之路上，還有哪些阻礙？

JUNO與KITE，在中國開辟第二戰(zhàn)場

2016年4月藥明康德與JunoTherapeutics宣布合作建立藥明巨諾，以結(jié)合Juno在嵌合抗原受體技術(shù)(CAR-T)和T細胞受體(TCR)技術(shù)，和藥明康德的研發(fā)生產(chǎn)平臺及豐富的中國本地市場經(jīng)驗，聯(lián)合打造中國領(lǐng)先的細胞療法公司。

說到藥明巨諾，就不得不提到另一家非常類似的企業(yè)，復星凱特。2017年1月，緊隨JUNO和藥明康德的合作，KITE也與復星醫(yī)藥達成了合作，同樣成立了合資公司復興凱特，將KITE的Yescarta（當時尚未獲批，代號為KTE-C19）引入中國市場。

JUNO與KITE之間的競爭，貫穿了CAR-T產(chǎn)品的整個發(fā)展歷程。兩家公司從成立，到融資歷程、產(chǎn)品研發(fā)，再到最終分別被新基制藥和吉利德收購，發(fā)展軌跡非常類似。

2016年，JUNO也曾經(jīng)是首款CAR-T產(chǎn)品的有力競爭者之一。然而2016年7月，JUNO的頭部產(chǎn)品之一，JCAR015的Ⅱ期臨床試驗造成了兩名白血病患者因為神經(jīng)毒性作用死亡，隨即被FDA叫停。

雖然JCAR015后來沒再有更多的消息，但是JUNO仍有其他產(chǎn)品管線，不弱于同類競品。在2017年底的ASH年會上公布的JCAR017Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)中，接受劑量水平2治療的15位患者，ORR（總體反應(yīng)率）為80%（12/15），CR（完全緩解）率為73%（11/15）。

2018-2019年，JUNO也還在持續(xù)更新JCAR017的相關(guān)數(shù)據(jù)，然而至今也沒有申報上市。而另外一邊，老對手KITE的第一款產(chǎn)品Yescarta已經(jīng)先后進入了歐洲、日本等其他地區(qū)的市場，第二款產(chǎn)品也已經(jīng)獲美國FDA批準上市。

早期產(chǎn)品的不良反應(yīng)，可能還是或多或少的影響到了JUNO的審批之路。歐美市場上，JUNO顯然已經(jīng)落入了下風。

歐美市場雖大，但是中國市場也不容小視。在中國市場的發(fā)展軌跡上，JUNO和KITE再次發(fā)生重疊。

復星凱特和藥明巨諾這兩家合資企業(yè)則始終以雄厚的實力保持在國內(nèi)細胞治療行業(yè)的第一梯隊，研發(fā)進度也咬的很緊。2018年6月，藥明巨諾的瑞基侖賽注射液（Relma-cel，JWCAR029）IND申請獲批；同年9月，復興凱特的益基利侖賽注射液（FKC876）也獲批IND。

到2020年，復興凱特益基利侖賽注射液的NDA申請率先在2月獲CDE受理，并隨后進入優(yōu)先審評通道；而藥明巨諾也毫不示弱，瑞基侖賽注射液的NDA申請也在6月獲CDE受理。

誰將成為中國首款獲批的CAR-T產(chǎn)品，至今仍沒有定數(shù)。但我們可以看到，在歐美市場落入下風的JUNO,依靠藥明巨諾的不斷推進，再次開啟了和KITE的競爭。

JUNO的首款產(chǎn)品或?qū)⑼ㄟ^藥明巨諾在中國率先上市

藥明巨諾的在研管線

說回藥明巨諾，公司目前的管線全部都來自于Licencein，其中既包括了從JUNO引進的CD19和BCMA靶點的產(chǎn)品，也包括了從優(yōu)瑞科引入的幾款A(yù)FP和GPC3靶點的相關(guān)產(chǎn)品。

其中針對血液瘤適應(yīng)癥的產(chǎn)品，主要來自于JUNO，核心產(chǎn)品為Relma-cel（JWCAR029），也就是JUNO的JCAR017。這款產(chǎn)品JUNO已經(jīng)在國外完成了比較完整的開發(fā)過程，但卻始終未在國外獲批上市。藥明巨諾對其進行了相應(yīng)的本地化改造，并推動了其多項國內(nèi)臨床試驗的進展。如今這款產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)申報NDA并獲受理，或許藥明巨諾的首款產(chǎn)品可以借藥明巨諾之手，在國內(nèi)率先上市。

Relma-cel目前申報上市的適應(yīng)癥為DLBCL（彌漫性大B細胞淋巴瘤）的三線治療。在已經(jīng)完成的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中，Relma-cel順利達到了預(yù)定的主要終點，三個月ORR為58.6%。最佳整體療效方面，ORR和CR更是分別達到75.9%和48.3%。

另外針對濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤的相關(guān)臨床試驗也已經(jīng)進入了關(guān)鍵臨床試驗階段，雖然藥明巨諾未在招股書中披露這兩項適應(yīng)癥的早期臨床試驗結(jié)果，但是從JUNO此前披露的結(jié)果上看，其臨床價值同樣不亞于已經(jīng)上市的幾款產(chǎn)品。

藥明巨諾的實體瘤管線，則是引進自一家創(chuàng)新企業(yè)優(yōu)瑞科。

優(yōu)瑞科這家華人創(chuàng)辦的細胞治療技術(shù)企業(yè)，與JUNO之間也緣分不淺。2016年1月和6月，優(yōu)瑞科先后向JUNO授權(quán)了自己兩款產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，分別針對BCMA和MUC16靶點。藥明巨諾從JUNO引進的三款主要產(chǎn)品的其中一款，正是BCMA靶點，很可能最初也來自于優(yōu)瑞科。

藥明巨諾未來可能進一步引進的管線

藥明巨諾擁有在中國研發(fā)及商業(yè)化JUNO構(gòu)建的T細胞產(chǎn)品的優(yōu)先購買權(quán)。因此未來，隨著產(chǎn)品管線的推進，藥明巨諾或?qū)⒗^續(xù)從JUNO引進多條藥物管線。目前來看，CD22、HER2、MUC16等熱門靶點的相關(guān)產(chǎn)品，都在藥明巨諾的考慮范圍內(nèi)。

藥明巨諾目前的招股書披露的主要融資用途，主要聚焦于產(chǎn)品的注冊申報和臨床開發(fā)，另有一部分資金用于未來的進一步Licencein。因此估計未來幾年預(yù)計藥明巨諾會繼續(xù)按照當前的發(fā)展步調(diào)勻速前進。

初創(chuàng)企業(yè)想“快步走”，合作是關(guān)鍵

從2020年三家申報上市企業(yè)的發(fā)展中，我們可以看到一些細胞治療行業(yè)的發(fā)展趨勢。

三家申請上市的國內(nèi)細胞治療企業(yè)的研發(fā)開支

研發(fā)開支方面，在已經(jīng)上市的三家企業(yè)中，傳奇生物2019年超過10億元的研發(fā)開支一騎絕塵。相比之下，永泰生物和藥明巨諾的研發(fā)開支就要小得多。

永泰生物的情況比較特殊，CAR-T管線都還處在臨床前階段。臨床試驗方面只有核心產(chǎn)品EAL正在推進。該產(chǎn)品主要是將患者的CD8+T細胞分離培養(yǎng)回輸，本身成本不高，相應(yīng)的臨床試驗成本也容易控制，因此不具有廣泛的參考性。

傳奇生物巨額的研發(fā)開支除了產(chǎn)品本身的研發(fā)費用之外，更多的來自于大量臨床試驗的開展。核心產(chǎn)品LCAR-B38M有一項Ⅲ期臨床試驗，三項Ⅱ期臨床試驗和一項Ⅰ期臨床實驗在研，其他管線也紛紛進入Ⅰ期臨床。超過10項臨床試驗同時開展，勢必會造成巨額的研發(fā)開支。

傳奇生物敢于巨額投入研發(fā)，其底氣在于背后的金斯瑞和楊森制藥。金斯瑞作為傳奇生物的控股公司，在過去的幾年中，持續(xù)為傳奇生物提供資金幫助。而楊森制藥則已經(jīng)與傳奇生物達成了協(xié)議，共同開發(fā)、生產(chǎn)和銷售LCAR-B38M，這項合作僅首筆預(yù)付款就高達3.5億美元，已經(jīng)足以覆蓋傳奇生物2018-2019年的研發(fā)開支。

再看藥明巨諾，第一臨床試驗數(shù)量少，只有核心產(chǎn)品JWCAR029的幾項臨床試驗在研；第二產(chǎn)品成熟度高，核心產(chǎn)品已經(jīng)經(jīng)過JUNO的長期研發(fā)；第三有藥明康德在背后支持，頂尖CRO的支持自然有利于藥明巨諾進一步控制成本。多方因素影響下，藥明巨諾的研發(fā)開支始終被控制在低位。

這兩家公司的情況，提示了細胞治療企業(yè)的商業(yè)模式。創(chuàng)新藥研發(fā)需要大量的資金投入。這樣巨額的資金投入，僅靠VC/PE的支持還不夠，初創(chuàng)企業(yè)還需要更多的尋求產(chǎn)業(yè)界的支持。

無論是與藥企巨頭合作開發(fā)提早實現(xiàn)商業(yè)轉(zhuǎn)化，還是與CRO/CDMO合作進一步控制成本，對于創(chuàng)新企業(yè)來說，都是控制風險的上佳選擇。優(yōu)瑞科其實也是個很好的例子，幾款產(chǎn)品管線先后Licenceout給JUNO和藥明巨諾，首付款和未來的里程碑付款都將為優(yōu)瑞科進一步發(fā)展的動力來源。

CD19、BCMA之后，下一個熱門靶點會是誰？

三家申報上市企業(yè)的管線情況

目前已經(jīng)上市的三家企業(yè)，管線分布明顯比較分散，靶點重疊的產(chǎn)品，只有CD19、BCMA和CD22三個。

這也是目前CAR-T細胞治療正面臨的局面。諾華、KITE和JUNO三家公司圍繞著CD19靶點展開的第一輪競爭，至今為止誕生了三款產(chǎn)品上市，也吸引了大量的企業(yè)開始涉足CAR-T細胞治療產(chǎn)品研發(fā)。但是在靶點選擇方面，可以作為依據(jù)的臨床數(shù)據(jù)卻很少，除了已經(jīng)經(jīng)過臨床驗證的CD19之外，其余靶點大多是摸著石頭過河。

在“過河”的過程中，BCMA靶點在多方驗證下開始嶄露頭角，JUNO、Bluebird、傳奇生物都先后公布了自己相應(yīng)產(chǎn)品的臨床實驗結(jié)果。尤其是傳奇生物的LCAR-B38M，在中國和美國開展的多發(fā)性骨髓瘤臨床實驗中，CR（完全緩解）都達到了70%以上，展現(xiàn)出優(yōu)異的商業(yè)潛力。因此我們也可以看到，已經(jīng)提交IPO申請的三家企業(yè)都已經(jīng)在BCMA靶點產(chǎn)品上進行了深度布局。

但是BCMA之后，哪個靶點將會成為下一個大熱門，卻又沒了定論。有人覺得血液瘤治療上還有很多發(fā)展空間，有人覺得應(yīng)該尋找新的實體瘤靶點，也有人認為應(yīng)當控制產(chǎn)品成本做off-the-shelf的UCAR-T產(chǎn)品。

在這樣的環(huán)境下，即使是KITE這樣的巨頭，似乎也有些迷茫。KITE剛剛獲批上市的新產(chǎn)品雖然在套細胞淋巴瘤和急性髓性白血病上都取得了不錯的臨床實驗結(jié)果，但靶點卻仍是舊靶點，始終發(fā)展空間有限。

對于初創(chuàng)企業(yè)來說，這樣的行業(yè)環(huán)境正代表著機會。各家企業(yè)都在迷茫之時，正是初創(chuàng)企業(yè)在行業(yè)中占據(jù)一席之地的機會。傳奇生物正是在最初就鎖定了BCMA靶點進行重點開發(fā)，才能有如今全球領(lǐng)先的地位。

商保，未來支付問題的解藥

雖然CAR-T細胞治療產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)進入上市階段，但是對于國內(nèi)患者而言，想要盡快用上這款產(chǎn)品，還有支付這個大問題。

Kymriah和Yescarta在美國47.5萬美元和37.3萬美元的高額定價，對于患者而言是筆不小的負擔。但是美國的商業(yè)保險體系有足夠的經(jīng)濟實力為患者提供就醫(yī)保障。另外還有CMS（醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心）也已經(jīng)全面覆蓋CAR-T細胞治療。

但是對于國內(nèi)來說，支付環(huán)節(jié)就顯得吃力得多。國內(nèi)上市的產(chǎn)品，雖然較國外價格偏低，但是對于國內(nèi)的人均收入水平而言，仍然是一筆巨款。

我們可以類比其他創(chuàng)新藥產(chǎn)品來大概估計將在國內(nèi)上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品的價格。PD-1單抗Keytruda在中國的單支售價是美國價格的一半，再加上買三增三的贈藥政策，Keytruda在國內(nèi)的實際支付價格大概是美國的1/4。

以這樣的比例來計算，未來在國內(nèi)上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品價格，也要超過50萬元。

那么這筆巨款由誰來付？如果要患者自費，這樣的價格對于患者的家庭來說無疑是雪上加霜。如果納入醫(yī)保支付，又要為國家醫(yī)保增加不小的負擔。

近幾年醫(yī)保收支變化情況

近幾年醫(yī)保通過醫(yī)保談判納入了大量創(chuàng)新藥產(chǎn)品，雖然另一方面也通過帶量采購、兩票制等壓縮開支，但是2018-2019年，醫(yī)保支出增速仍然高于收入增速。在這樣的情況下，醫(yī)保未來納入新藥品勢必更加謹慎。

產(chǎn)品的支付問題，是中國醫(yī)藥行業(yè)與國際接軌過程中必須要解決的問題。CAR-T面對的問題，是國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)狀的縮影。

近兩年在政策的推動下，全球新藥加速進入國內(nèi)，國產(chǎn)創(chuàng)新藥也越批越多。但是創(chuàng)新藥高昂的價格卻讓醫(yī)保左右為難。今年70萬一針的SMA（脊髓性肌萎縮癥）新藥諾西那生鈉注射液突然登上熱搜，根據(jù)醫(yī)保局的相關(guān)回應(yīng)，醫(yī)保局在該藥品上市后就已經(jīng)和渤健進行過談判，但是卻未能達成合意。

在這樣患者剛需的新藥產(chǎn)品上，醫(yī)保的議價能力非常有限，而且醫(yī)保也要全面考慮自己的支付能力。

總體來說，期望醫(yī)保解決高價創(chuàng)新產(chǎn)品支付的問題，暫時還比較困難。

而醫(yī)保近兩年也開始鼓勵商業(yè)醫(yī)療險快速發(fā)展。

商保與醫(yī)保之間的互補關(guān)系

醫(yī)保與商保之間并非是要互相競爭，也不完全是合作關(guān)系，更多的是相互補足。商保的關(guān)鍵點在于補足醫(yī)保無力償付的那部分醫(yī)療產(chǎn)品，主要是高價的創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品的支付問題。這樣醫(yī)保與商?；ハ鄥f(xié)同，醫(yī)保?；A(chǔ)，商保保“高端”，就能夠全面覆蓋醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)。

我們已經(jīng)看到很多優(yōu)秀的特藥險、重疾險、腫瘤用藥險產(chǎn)品的出現(xiàn)，開始逐漸補足了醫(yī)保在這些大病、特病人群上支付乏力的問題。CAR-T細胞治療一旦獲批，很大概率也會被納入到這些大病醫(yī)療險中。

雖然前路仍會坎坷，但是我們?nèi)匀粸榧毎委煯a(chǎn)業(yè)在這半年中取得成就而振奮。相信隨著國內(nèi)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的變革，CAR-T在研發(fā)、支付上遇到的問題，也將隨之迎刃而解。