對(duì)于原料藥性質(zhì)查詢，PMDA公布的原研IF文件，相對(duì)來說比較全面，其中包括：原料藥的外觀和性狀、溶解性、引濕性、穩(wěn)定性等重要信息。對(duì)于未在上市的品種，F(xiàn)DA公布的化學(xué)綜述和EMA審評(píng)報(bào)告中，也都會(huì)對(duì)原料藥的性質(zhì)進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。 

原料藥的粒徑是生物等效性一個(gè)重要因素，原研制劑開發(fā)過程中，是否需要控制原料藥粒徑呢？

以阿格列汀片和阿昔地尼片為例，進(jìn)行闡述。 
 

阿格列汀片：

EMA阿格列汀審評(píng)報(bào)告，對(duì)原料藥粒徑進(jìn)行了如下描述：“Although particle size has been shown not to influence exposure to alogliptin, specification were in place to control the particle size distribution of the active substance to ensure content uniformity”

譯文：“盡管阿格列汀原料藥粒徑不影響在體內(nèi)的暴露量，但原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依然對(duì)原料藥的粒度分布進(jìn)行了控制，目的為保證含量均勻度的合格。”

阿格列汀的原料藥溶解性很好，且沒有pH依賴性，原研開發(fā)過程中對(duì)于原料藥依然做了控制，主要的目的為保證含量的均勻性。


阿昔替尼片：

阿昔替尼，F(xiàn)DA臨床藥理生化綜述中，公布了不同原料藥粒徑下的生物等效性試驗(yàn)，數(shù)據(jù)結(jié)果如下：

 

上述臨床試驗(yàn)研究中，研究了7µm和16µm不同粒徑原料藥對(duì)于餐后的藥動(dòng)學(xué)的影響。雖考察的原料藥粒徑范圍較窄，但依然可知，采用較大的原料藥粒徑，在體內(nèi)的Cmax值較低。那此類品種，在開發(fā)過程中，我們需要重點(diǎn)關(guān)注原料藥粒徑對(duì)于吸收的影響，同時(shí)重點(diǎn)研究不同的粒徑對(duì)于各個(gè)介質(zhì)中溶出的影響。

 

對(duì)于原研制劑的處方組成，除了中國(guó)，相應(yīng)的處方組成都會(huì)在說明書中查詢到，俄羅斯藥監(jiān)局還能夠查到處方組成的占比。EMA考慮到乳糖不耐受患者，一般會(huì)公布藥品中乳糖用量。 

雖一些品種能夠查詢到處方組成的占比，但由于輔料性質(zhì)不同、型號(hào)不同，處方開發(fā)過程中，根據(jù)處方特點(diǎn)，用量還需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整相應(yīng)。

 

PMDA公布的原研IF文件中，查詢不到藥品的制備工藝。FDA/EMA/TGA審評(píng)報(bào)告中，可能對(duì)制備工藝進(jìn)行簡(jiǎn)單描述，但通常這樣的簡(jiǎn)單描述，對(duì)于仿制藥的制備工藝選擇至關(guān)重要。 

以拉西地平片為例，進(jìn)行闡述。

拉西地平片：

原研處方組成為一水乳糖、聚維酮（K30）、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂。熟悉制劑的人士，看到上述處方組成，推斷制備工藝可能為普通的濕法制粒。

原研制劑在各個(gè)國(guó)家審評(píng)報(bào)告中，未查詢到該工藝信息。然Double-e Pharma公布的審評(píng)報(bào)告中，工藝信息中提到：“As part of the manufacturing process development it was shown that during the manufacturing process the solid state of the drug substance changed from crystalline to non-crystalline(amorphous)”。

譯文：“制備工藝中，固體藥物結(jié)晶形式會(huì)從結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)化為無定型態(tài)。”也就是原研制劑為了提高原料藥的溶解性，改變了原料藥晶型，并不是單純從處方組成中推斷出濕法制粒那么簡(jiǎn)單。

對(duì)于難溶型原料藥，原研在開發(fā)過程中，通常會(huì)考慮提高原料藥的溶解性，因?yàn)橹挥兴幬镌隗w內(nèi)溶解后，才會(huì)發(fā)生藥物吸收的過程，從而達(dá)到藥效。提高難溶型藥物方法很多，如將瑞格列奈和葡甲胺成鹽、瑞戈非尼制備為無定型態(tài)等。如有原研專利，處方組成和制備工藝，也可以從原研專利中獲得有用信息。

 

項(xiàng)目開發(fā)過程中，制劑工作者查找文獻(xiàn)和資料，往往關(guān)注的是制劑的處方組成和工藝選擇，忽略了原研藥物的臨床研究。不能將原研藥物的藥學(xué)研究和臨床研究，進(jìn)行有機(jī)的結(jié)合。 

筆者認(rèn)為FDA綜述對(duì)于臨床研究公布的更為詳細(xì)，報(bào)告中會(huì)匯總原研開發(fā)過程中所進(jìn)行的各種臨床試驗(yàn)，包括不同劑型的藥動(dòng)學(xué)研究；處方變化的生物等效性研究；食物對(duì)于藥物吸收的影響；不同人群吸收的影響等，下面以托莫西汀膠囊為例，解讀相關(guān)文獻(xiàn)。 

大小規(guī)格設(shè)計(jì)思路:

處方設(shè)計(jì)：6個(gè)規(guī)格，處方組成為預(yù)膠化淀粉和二甲硅油，處方中作用分別為稀釋劑和潤(rùn)滑劑。5mg、10mg、18mg、25mg、40mg規(guī)格制劑，囊重相同，二甲硅油用量相同，用預(yù)膠化淀粉調(diào)整不同規(guī)格。60mg規(guī)格囊重為310mg。

溶出曲線：原研制劑研究了0.1N鹽酸、pH4.5和pH6.8介質(zhì)緩沖鹽，每個(gè)規(guī)格與40mg規(guī)格進(jìn)行了溶出對(duì)比，在0.1N鹽酸、pH4.5緩沖介質(zhì)中，大小規(guī)格均為非?？焖偃艹?，無需對(duì)比f2，但在pH6.8介質(zhì)中，大規(guī)格制劑與小規(guī)格制劑不相似。

基于不同規(guī)格溶出曲線，原文中寫道“This difference is not judged to have considerable impact on drug absorption”譯文“經(jīng)判斷這種差異，對(duì)于藥物吸收沒有影響”。且原研在開發(fā)過程中，對(duì)比了1片40mg與2片20mg的生物等效性，生物等效且藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與規(guī)格呈線性。

從上述原研研究結(jié)果可知，本品種應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，大小規(guī)格在pH6.8介質(zhì)中溶出擬合問題，如大小規(guī)格溶出不能擬合，我們也可以采用原研的研究結(jié)果，作為豁免小規(guī)格有力的依據(jù)。

 

相對(duì)生物利用度:
原研開發(fā)過程中，溶液劑、片劑和膠囊劑的生物等效性試驗(yàn)，結(jié)果如下：

 

上述結(jié)果可知，40mg的溶液劑和2片20mg膠囊劑生物等效，但40mg的片劑分別和40mg的溶液劑膠囊劑生物不等效，片劑的Cmax較溶液劑和膠囊劑偏慢。 

雖溶液劑和膠囊劑進(jìn)入體內(nèi)，藥物進(jìn)入體內(nèi)溶解不同，但由于該原料藥的高溶解性，兩種不同制劑依然能夠生物等效。 

基于上述結(jié)果，如自制品溶出曲線，較參比制劑偏快，生物等效性風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)較低。從對(duì)不同劑型數(shù)據(jù)分析，能夠指導(dǎo)處方溶出的目標(biāo)。

不同代謝人群:
托莫西汀在體內(nèi)主要由CYP2D6酶代謝，兩種不同代謝的受試者PM（慢代謝者）和EM（快代謝者）對(duì)于藥物的吸收也不同，結(jié)果如下：

 

從上述數(shù)據(jù)觀察，不同的代謝者，藥動(dòng)學(xué)具有較大的差異。 

對(duì)于不同人群代謝差異的品種，生物等效性試驗(yàn)，會(huì)采用交叉設(shè)計(jì)方法，避免個(gè)體的影響。但如果受試者在第二周期脫落，且該受試者的代謝又與其他人群不同，如果在預(yù)BE試驗(yàn)階段出現(xiàn)，勢(shì)必會(huì)對(duì)整體結(jié)果造成很大的影響。像此類項(xiàng)目，分析預(yù)BE數(shù)據(jù)時(shí)，要結(jié)合項(xiàng)目特點(diǎn)，科學(xué)判斷預(yù)BE結(jié)果。

 

食物對(duì)于藥物吸收的影響:
原研開發(fā)過程中，也研究了不同食物對(duì)于吸收的影響，結(jié)果如下：

藥物與食物同服后，Tmax延長(zhǎng)3小時(shí)，Cmax降低37%，但不影響AUC。不良反應(yīng)發(fā)生的頻率較空腹減少。我們?nèi)绻陂_展本品種時(shí)，重點(diǎn)關(guān)注空腹條件下的不良反應(yīng)，樣本量設(shè)計(jì)要考慮因不良反應(yīng)，導(dǎo)致的受試者脫落情況，避免因受試者脫落，對(duì)結(jié)果造成較大的偏差。

以上為筆者結(jié)合多年經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)的對(duì)于原研制劑相關(guān)信息的查詢和解讀，當(dāng)然，查詢?cè)械男畔⒎绞接泻芏啵瑢?duì)原研的信息解讀方式也很多。只有深入了解原研的開發(fā)，才能夠真正遵循QbD理念設(shè)計(jì)仿制藥的處方。

 

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