相對(duì)于4月1日的征求意見(jiàn)稿（總局辦公廳公開(kāi)征求關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》的有關(guān)事項(xiàng)的意見(jiàn)），這個(gè)最終稿有何區(qū)別呢？本文一一為您訴來(lái)。

 

 

　　 “仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序”要求總局發(fā)布的開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的品種名單做一致性評(píng)價(jià)，征求意見(jiàn)稿和最終稿的評(píng)價(jià)對(duì)象都為“化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥”，包括國(guó)產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種。

 

　　其中，2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，實(shí)際上應(yīng)指最終稿附件中的一致性評(píng)價(jià)品種名單，在2018年底前完成一致性評(píng)價(jià)。此前對(duì)于2007年前上市的基藥仿制藥口服固體制劑曾提過(guò)需要開(kāi)展臨床有效性或存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底完成一致性評(píng)價(jià)，未完成的不予注冊(cè)。但最終稿仍沒(méi)有給出緩沖期，也沒(méi)有提到不予注冊(cè)，而根據(jù)做一致性需要15個(gè)月至18個(gè)月，2018年的時(shí)間非常緊。

 

　　在最終稿附件中的一致性評(píng)價(jià)品種名單以外的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，企業(yè)可以自行組織一致性評(píng)價(jià)，并非硬性要求。自第一家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)。相對(duì)于此前曾提過(guò)的“自首家通過(guò)以后，其他企業(yè)品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成；逾期未完成的不予再注冊(cè)”，最終稿的說(shuō)法較為婉轉(zhuǎn)。或許后續(xù)會(huì)出臺(tái)關(guān)于再注冊(cè)的相關(guān)規(guī)則，沒(méi)有過(guò)一致性的仿制藥將不予再注冊(cè)。

 

 

　　參比制劑的選擇和備案程序參考的規(guī)則，無(wú)論是征求意見(jiàn)稿還是最終稿，參考的法規(guī)文件都是一樣的。

 

　　最終稿再次明確參比制劑向CFDA仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)辦公室（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“一致性評(píng)價(jià)辦公室”，下同）備案，行業(yè)協(xié)會(huì)可向一致性評(píng)價(jià)辦公室推薦參比制劑。最終稿首先提出原研藥品生產(chǎn)企業(yè)、國(guó)際公認(rèn)的同種藥物生產(chǎn)企業(yè)可向一致性評(píng)價(jià)辦公室申報(bào)參比制劑。此外，一致性評(píng)價(jià)辦公室主動(dòng)對(duì)參比制劑的備案、推薦和申報(bào)信息向社會(huì)公開(kāi)，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。

 

　　對(duì)于企業(yè)找不到且無(wú)法確定參比制劑的規(guī)則，最終稿的最終拍板仍與征求意見(jiàn)稿一致，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)，充分體現(xiàn)了“藥品生產(chǎn)企業(yè)才是開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的主體”的原則。

 

 

　　無(wú)論是征求意見(jiàn)稿還是最終稿，一致性研究?jī)?nèi)容都包括處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。從晶型、粒度和雜質(zhì)也需要做比較研究，可以看出CFDA對(duì)原料藥的管控從嚴(yán)。

 

　　最終稿再次明確，符合“CFDA關(guān)于發(fā)布人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的通告”（2016年第87號(hào)）的品種，先由藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)，一致性評(píng)價(jià)辦公室組織審核后公布，而不是由國(guó)家先出名單。這再度體現(xiàn)了“藥品生產(chǎn)企業(yè)才是開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的主體”的原則。對(duì)于豁免人體生物等效性試驗(yàn)的品種，該藥生產(chǎn)企業(yè)將被允許采取體外溶出試驗(yàn)的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。

 

　　對(duì)無(wú)參比制劑需開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)的品種，最終稿和征求意見(jiàn)稿一樣，區(qū)分兩種情況處理：

 

　　對(duì)于未改變處方、工藝的品種，按一致性評(píng)價(jià)辦公室的要求進(jìn)行備案，并按照有關(guān)藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相應(yīng)要求開(kāi)展試驗(yàn)研究。而臨床有效性應(yīng)該不同于生物等效性試驗(yàn)，既然提到備案，未來(lái)是否還會(huì)有備案程序公布？

 

　　對(duì)于改變已批準(zhǔn)處方、工藝的品種，要按照《藥品注冊(cè)管理辦法》補(bǔ)充申請(qǐng)有關(guān)要求開(kāi)展試驗(yàn)研究。筆者認(rèn)為，此部分更多應(yīng)指補(bǔ)充申請(qǐng)中關(guān)于工藝更改方面的研究。

 

 

　　根據(jù)最終稿與征求意見(jiàn)稿，無(wú)論是進(jìn)口仿制藥還是國(guó)產(chǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)的一致性評(píng)價(jià)，申報(bào)流程幾乎一致。原研藥品地產(chǎn)化品種的一致性申報(bào)流程并無(wú)在此文件體現(xiàn)。最終稿一再?gòu)?qiáng)調(diào)復(fù)核檢驗(yàn)是到“指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)”。

 

 

　　對(duì)生物等效性試驗(yàn)和臨床有效性試驗(yàn)等臨床研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性、規(guī)范性和完整性的核查，最終稿和征求意見(jiàn)稿相差不大。

 

　　值得注意的是，最終稿重申，同一藥品都在一個(gè)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)集中檢驗(yàn)，企業(yè)將要面臨企業(yè)間的競(jìng)爭(zhēng)比較。而且，最終稿首次提出一致性評(píng)價(jià)樣品的復(fù)核檢驗(yàn)不適用屬地原則。同一品種的復(fù)核檢驗(yàn)，原則上由CFDA指定的同一藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行（名單另行公布）；補(bǔ)充申請(qǐng)樣品的復(fù)核檢驗(yàn)，按照上述原則執(zhí)行。

 

　　對(duì)未分配復(fù)核檢驗(yàn)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的品種，企業(yè)在提交申報(bào)資料前，向一致性評(píng)價(jià)辦公室提出相關(guān)申請(qǐng)，由一致性評(píng)價(jià)辦公室提出復(fù)核檢驗(yàn)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)名單，報(bào)CFDA批準(zhǔn)后執(zhí)行。征求意見(jiàn)稿原文僅僅只是提到一致性評(píng)價(jià)辦公室指定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，并沒(méi)提及總局批準(zhǔn)后執(zhí)行環(huán)節(jié)，可見(jiàn)最終稿更具法規(guī)完整性。

 

 

　　包括CFDA一致性評(píng)價(jià)辦公室的咨詢指導(dǎo)、技術(shù)評(píng)審、信息公開(kāi)、資料匯總等內(nèi)容，最終稿與征求意見(jiàn)稿差別不大。

 

　　7附件（2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種目錄的變化）

 

　　咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2比較征求意見(jiàn)稿292個(gè)產(chǎn)品和最終稿289個(gè)產(chǎn)品之間的區(qū)別后發(fā)現(xiàn)，主要變化為品種、規(guī)格和成分變化。實(shí)際上，品種所覆蓋的批文數(shù)變化不大。

 

 

　　1）口服補(bǔ)液鹽（Ⅰ）散劑由于和前面口服補(bǔ)液鹽散（Ⅰ）重復(fù)，刪除一個(gè)產(chǎn)品數(shù)。

 

　　2）醋酸潑泥松片整個(gè)產(chǎn)品刪除，咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)此產(chǎn)品已無(wú)批文，刪除一個(gè)產(chǎn)品數(shù)。

 

　　3）鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊由于和“鹽酸坦洛新緩釋膠囊”合并為“鹽酸坦洛新（鹽酸坦索羅辛）緩釋膠囊“，規(guī)格都為0.2mg，刪除一個(gè)產(chǎn)品數(shù)。

 

 

　　1）鹽酸小檗堿片的原規(guī)格為“每片含鹽酸小檗堿30mg”，現(xiàn)在為“50mg、100mg”。

 

　　2）馬來(lái)酸氯苯那敏片原規(guī)格為“每片重0.37g（含馬來(lái)酸氯苯那敏1mg）”，現(xiàn)為“4mg”。

 

　　3）阿莫西林克拉維酸鉀片刪去了“阿莫西林：克拉維酸=4：1”和“阿莫西林：克拉維酸=7：1”規(guī)格，只剩下“阿莫西林：克拉維酸=2：1“規(guī)格。

 

 

　　1）復(fù)方磺胺甲噁唑片中的 “磺胺甲唑：甲氧芐啶”變更為“磺胺甲噁唑：甲氧芐啶”。

 

　　2）“鹽酸地爾硫卓片”改為“鹽酸地爾硫?片”。

 

　　3）“鹽酸坦洛新緩釋膠囊”改為“鹽酸坦洛新（鹽酸坦索羅辛）緩釋膠囊”。

 

 

　　最終稿與征求意見(jiàn)稿差別不大，但是對(duì)于無(wú)參比制劑的產(chǎn)品的企業(yè)而言，有效性試驗(yàn)怎么執(zhí)行仍需要摸索。

 

　　此前有消息說(shuō)，無(wú)參比制劑的產(chǎn)品要按照新藥來(lái)做，而且對(duì)于已在美歐日退市的產(chǎn)品，會(huì)被質(zhì)疑其臨床必需性，這或許導(dǎo)致部分無(wú)參比制劑的產(chǎn)品將不做一致性試驗(yàn)，直接等待退市的命運(yùn)。