7月31日，國家藥品監(jiān)督管理局就《藥品上市后變更管理辦法（試行）（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》，全文請見文末附件）公開征求意見。這是我國首個專門針對藥品上市后變更管理設(shè)置的規(guī)范性文件，對我國藥品上市后監(jiān)管工作和規(guī)范藥品上市許可持有人藥品上市后變更行為提出更加系統(tǒng)、規(guī)范的要求。

 

　　《征求意見稿》明確鼓勵持有人利用新的藥品生產(chǎn)管理方法和生產(chǎn)技術(shù)不斷提升藥品質(zhì)量的政策導(dǎo)向，細(xì)化新修訂《藥品管理法》確定的對藥品上市后變更基于風(fēng)險實行分類管理的理念，強(qiáng)調(diào)藥品上市許可持有人對藥品上市后的技術(shù)變更必須進(jìn)行充分研究和驗證的義務(wù)，增強(qiáng)我國藥品上市后變更管理與國際先進(jìn)做法的協(xié)調(diào)性，充分體現(xiàn)加強(qiáng)事中事后監(jiān)管和深化“放管服”改革要求。

 

 

　　持有人在藥品上市后不斷引進(jìn)新技術(shù)新方法提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性是科學(xué)發(fā)展的必然要求，由此帶來的藥品上市后變更貫穿藥品生產(chǎn)的各環(huán)節(jié)和各階段。針對藥品上市后變更實施科學(xué)管理有助于藥品全生命周期質(zhì)量控制體系的建立和不斷完善。

 

　　對此，新修訂《藥品管理法》強(qiáng)調(diào)變更判定應(yīng)基于實質(zhì)影響和風(fēng)險程度實施科學(xué)管理，進(jìn)一步明確變更不得對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性造成不良影響，強(qiáng)化持有人作為藥品上市后變更第一責(zé)任人的主體地位。

 

　　新修訂《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》也分別就變更藥品批準(zhǔn)證明文件及附件所載明的事項或者內(nèi)容、變更藥品生產(chǎn)許可證許可事項和登記事項提出明確要求。

 

　　《征求意見稿》深入貫徹落實新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》相關(guān)要求，提出持有人應(yīng)主動開展藥品上市后研究，實現(xiàn)藥品上市后全生命周期管理；鼓勵持有人運(yùn)用新技術(shù)、新方法、新裝備、新科技成果，不斷改進(jìn)和優(yōu)化生產(chǎn)工藝，持續(xù)提高藥品質(zhì)量，提升藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

 

 

　　《征求意見稿》明確，變更應(yīng)遵循變更控制原則和分類管理原則。持有人履行變更管理主體責(zé)任，變更類別的判定主要基于持有人對變更風(fēng)險級別的判斷；監(jiān)管部門要做好服務(wù)，加強(qiáng)事中事后監(jiān)管。

 

　　在變更控制原則中，持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系；要建立內(nèi)部變更分類原則、工作程序和管理標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合產(chǎn)品特點，經(jīng)充分研究和驗證后確定變更管理類別。

 

　　《征求意見稿》特別提出，藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響或帶來潛在風(fēng)險。

 

　　在分類管理原則中，變更管理類別分為重大變更、中等變更和微小變更，分別按照有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告，持有人對報送資料的真實性、準(zhǔn)確性和完整性負(fù)責(zé)。

 

 

　　變更是基于科學(xué)研究和科學(xué)認(rèn)知開展的，隨著生產(chǎn)管理水平和生產(chǎn)技術(shù)的不斷提升，不同時期同一變更情形類別的判定會不同；同一變更情形對于不同的持有人而言，由于其生產(chǎn)管理體系不同，風(fēng)險級別可能不同。

 

　　對此，《征求意見稿》明確，持有人可以根據(jù)管理和生產(chǎn)技術(shù)變化對變更管理類別判定后進(jìn)行調(diào)整，并按照新判定的變更管理類別經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或者報告。

 

　　其中，變更管理類別在法律、法規(guī)中有明確規(guī)定或技術(shù)指導(dǎo)原則中已有明確要求的，持有人一般應(yīng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定變更類別。變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的，持有人應(yīng)根據(jù)內(nèi)部變更分類原則、工作程序和風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合產(chǎn)品特點及研究和驗證結(jié)果，參考有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則確定變更類別。

 

　　持有人無法確定變更管理類別或擬對指導(dǎo)原則中列明的變更管理情形調(diào)整管理類別的，可在充分研究和驗證基礎(chǔ)上與藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通并達(dá)成一致后按規(guī)定實施。

 

 

　　《征求意見稿》細(xì)化持有人變更程序，讓市場要素真正流動起來。

 

　　《征求意見稿》明確，持有人名稱變更的，實施備案管理。范圍包括持有人名稱、生產(chǎn)地址名稱、門牌號碼以及受托生產(chǎn)單位名稱等變更，持有人應(yīng)在完成藥品生產(chǎn)許可證相應(yīng)事項變更后，向所在地省級藥品監(jiān)管部門就藥品批準(zhǔn)證明文件有關(guān)管理信息變更進(jìn)行備案；境外生產(chǎn)藥品有關(guān)信息的變更向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出備案。

 

　　針對持有人主體變更的，《征求意見稿》規(guī)定，受讓方應(yīng)先取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證，向藥審中心提出不需技術(shù)審評的注冊補(bǔ)充申請。工作時限為20個工作日。

 

　　《征求意見稿》同時提出，變更后的持有人應(yīng)具備符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，通過檢查后方可上市銷售藥品。持有人變更后，藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)與原藥品一致。發(fā)生變更的，持有人應(yīng)進(jìn)行充分研究和驗證，并按規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告，確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品。

 

 

　　《征求意見稿》明確了場地變更的有關(guān)情形，進(jìn)一步厘清場地變更和注冊事項變更的關(guān)系，在允許同一持有人在多個場地生產(chǎn)的同時，強(qiáng)調(diào)持有人完成場地變更后，必須就場地變更對藥品質(zhì)量可能帶來的影響進(jìn)行充分研究和驗證；發(fā)生變更的，必須按照規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告。

 

　　《征求意見稿》明確，藥品生產(chǎn)場地變更是指持有人藥品生產(chǎn)許可證、藥品批準(zhǔn)證明文件載明的生產(chǎn)場地（含自有生產(chǎn)場地、受托方生產(chǎn)場地）地址、位置和生產(chǎn)單位的變更，包括原址或者異地遷建、新建、改建和擴(kuò)建車間或生產(chǎn)線。

 

　　擬進(jìn)行生產(chǎn)場地變更的，由持有人向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出申請。藥品生產(chǎn)場地變更后，藥品的處方、生產(chǎn)工藝技術(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)與原藥品一致，并確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品。如果發(fā)生變更，應(yīng)該開展研究并按照本辦法規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或者報告。

 

 

　　《征求意見稿》提出，擬進(jìn)行關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、重要原輔料及包材來源和種類、關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)等涉及生產(chǎn)工藝的變更情形，持有人應(yīng)充分評估變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響的風(fēng)險大小，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行充分研究和驗證，確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或者報告。