阿爾茨海默癥（AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，自1907年被發(fā)現(xiàn)以來，醫(yī)學(xué)上對(duì)阿爾茨海默癥的治療一直未取得良好的效果。近日，筆者專訪了中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所景乃禾研究員，他所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)正在積極探索用干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的可能性。

景乃禾

景乃禾教授二十年來一直從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的分子機(jī)制和多能干細(xì)胞神經(jīng)定向誘導(dǎo)分化的調(diào)控機(jī)制研究。近幾年，考慮到“生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)該和人類健康緊密相連”，景教授將研究方向轉(zhuǎn)向了神經(jīng)退行性疾病，其中一個(gè)重要工作就是誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞分化為具有特定功能的神經(jīng)元，探索干細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病的可能性。

01

Aβ假說

作為一種常見的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茲海默癥起病隱匿、多發(fā)于中老年群體。根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)公布的“2018年阿爾茨海默病事實(shí)和數(shù)字”報(bào)告，到2025年，65歲及以上的老年阿爾茨海默病患者數(shù)量將達(dá)到710萬，比2018的550萬同齡患病人數(shù)增加了近29%。除非醫(yī)學(xué)突破的發(fā)展，到2050年，65歲及以上老年阿爾茨海默癥患者的人數(shù)可能會(huì)從550萬人增加到1380萬人，幾乎是原來的三倍。

結(jié)合已有研究，AD典型的病理特征包括：老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)和大量的神經(jīng)元死亡。其中，老年斑的主要組成物質(zhì)是β-淀粉樣蛋白（Aβ），而神經(jīng)纖維纏結(jié)主要成分是過度磷酸化的Tau蛋白。因此，由這兩個(gè)病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生出“兩大陣營”：Aβ學(xué)說和Tau學(xué)說。

目前，全球?qū)τ诎柎暮Ｄ〉难芯慷鄠?cè)重在藥物治療。在進(jìn)入臨床試驗(yàn)的AD類藥物中，基于Aβ學(xué)說的藥物占比約43%，Tau學(xué)說的藥物占比約10%，其它機(jī)制類藥物占比47%。

02

不隨大流的科學(xué)家

雖然“淀粉樣蛋白假說”一直是AD領(lǐng)域最為核心的假說，但是包括禮來、默沙東等醫(yī)藥公司在內(nèi)的多款抗Aβ藥物均以失敗告終，這讓很多人開始懷疑它的正確性。

其實(shí)早在阿爾茨海默癥發(fā)作前15-20年，有毒的β-淀粉樣蛋白分子就已在患者大腦中積累。當(dāng)患者意識(shí)受到損害時(shí)，其腦內(nèi)的神經(jīng)元已經(jīng)大量死亡，進(jìn)而導(dǎo)致腦萎縮。這種情況下，再用藥物來清除淀粉樣沉淀或神經(jīng)纖維的纏結(jié)，很難挽救已經(jīng)死亡的神經(jīng)元。

景教授認(rèn)為，很多依據(jù)Aβ假說研發(fā)的藥物都失敗了，這就提醒我們需要從新的角度考慮阿爾茨海默癥的致病因素。他介紹說，目前研究阿爾茨海默癥有不少不同的角度，比如上海市中山醫(yī)院的鐘春玖教授從新陳代謝入手解決問題。有研究稱阿爾茨海默癥為“三型糖尿病”，許多研究表明，胰島素抵抗引起的腦部病變，會(huì)引起阿爾茨海默癥。

在他的實(shí)驗(yàn)室，我們同樣看到了“不同”——利用干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥。“針對(duì)某一類優(yōu)先死亡或者優(yōu)先受到損傷的神經(jīng)元，如果將這類神經(jīng)元補(bǔ)回去，是否就可以恢復(fù)部分腦認(rèn)知功能？”帶著這樣的思考，他開始了不一樣的研究。

結(jié)合多年對(duì)“干細(xì)胞”的研究累積，景乃禾及其團(tuán)隊(duì)建立了一種體外神經(jīng)誘導(dǎo)的方法，把胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化成基底前腦的乙酰膽堿能神經(jīng)元。然后將這些前體細(xì)胞移植入阿爾茨海默病模型鼠的腹側(cè)前腦部位。幾個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，注射了乙酰膽堿能神經(jīng)元前體細(xì)胞的模型小鼠，它們的學(xué)習(xí)、記憶等行為學(xué)能力得到了一定程度的改善。研究結(jié)果于2015年發(fā)表在《Stem Cell Reports》雜志上，讓人們看到了攻克阿爾茨海默病的希望。

最初這一想法并沒有得到其它團(tuán)隊(duì)的支持，如今回首當(dāng)初的選擇，景教授笑著說：“一開始我也覺得這不可行，但不可能的事，如果不去做，就永遠(yuǎn)不可能。”

2002年以來，禮來、輝瑞、羅氏等跨國藥企先后投入2,000多億美元用于AD新藥研發(fā)，然而，在200多項(xiàng)臨床研究中，成功上市的AD藥物僅有1個(gè)，藥品研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，被稱為制藥界的“珠穆朗瑪峰”。目前為止，被美國FDA批準(zhǔn)的AD藥物總共只有五個(gè)。

對(duì)此，景教授認(rèn)為，大多數(shù)藥物的研發(fā)思路都是如何減少或者降低Aβ這個(gè)多肽的產(chǎn)生，然而緊靠“堵”是不夠的。因?yàn)锳β的堆積在很早之前就發(fā)生了，這中間大量的神經(jīng)元死亡。這種情況下，再用藥物來清除淀粉樣沉淀或神經(jīng)纖維的纏結(jié)，并不能補(bǔ)充死亡的神經(jīng)元，所以三期臨床試驗(yàn)中，藥物想要改善病人受損的認(rèn)知能力就比較困難。

03

迎難而上

用干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥是一個(gè)全新的領(lǐng)域，新的機(jī)遇也帶來了新的挑戰(zhàn)。景乃禾教授說道，“首先需要考慮選擇什么細(xì)胞、應(yīng)用在什么地方，這些都是未知的。最開始，我們認(rèn)為腹側(cè)前腦有一類特定的神經(jīng)元，對(duì)海馬和大腦皮層有特殊的投射，可能對(duì)學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知有重要作用，所以我們前幾年的工作主要是把干細(xì)胞誘導(dǎo)到這一類特定的神經(jīng)元中，進(jìn)而移植入阿爾茨海默癥小鼠的腹側(cè)前腦中，觀察行為學(xué)上的修復(fù)，我們看到有意義的結(jié)果。”

近幾年，景乃禾發(fā)現(xiàn)，特定的神經(jīng)元不一定是最佳的選擇，所以他們想探索是否可以使用人的神經(jīng)干細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兊姆只芰赡芨鼜?qiáng)。結(jié)果證實(shí)，將這類干細(xì)胞注入AD小鼠大腦的海馬區(qū)，其認(rèn)知功能損傷確實(shí)得到很好的修復(fù)。

今年景乃禾研究組的重點(diǎn)方向?qū)⑥D(zhuǎn)向靈長類動(dòng)物。“這也意味著更多的挑戰(zhàn)，因?yàn)殪`長類目前還沒有合適的阿爾茨海默病動(dòng)物模型。”景教授如是說。

04

結(jié)語

采訪的最后，對(duì)于科研，景乃禾教授表示國內(nèi)整體科研水平在不斷地提高。他還提到，做科研可以考慮針對(duì)重大社會(huì)需求的，因?yàn)檫@些問題的解決能夠極大地減輕社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)。雖然這也意味著很困難，但難題如果不做，就永遠(yuǎn)解決不了。